Tổng thống Harding đề nghị thành lập một Bộ Giáo dục và Phúc lợi vào khoảng năm 1923. Các tổng thống sau đó cũng có đề nghị tương tự nhưng vì nhiều lý do dự án vẫn không được thực hiện.[1] Mãi 30 năm sau Dự án mới được thực hiện như là một phần của Chương trình Tái tổ chức Số 1 năm 1953 (Reorganization Plan Number 1 of 1953), do Tổng thống Dwight D. Eisenhower chuyển đến Quốc hội Hoa Kỳ vào ngày 12 tháng 3 năm 1953. Đây là bộ nội các duy nhất của chính phủ Hoa Kỳ được thành lập qua một sắc lệnh tái tổ chức của tổng thống mà trong đó tổng thống được phép thành lập hoặc tái tổ chức các văn phòng ban ngành, miễn sao không có bất kỳ viện lập pháp nào của Quốc hội Hoa Kỳ phủ quyết. Quyền lực của tổng thống tạo bộ mới đã bị bãi bỏ sau năm 1962, và vào đầu thập niên 1980, Tối cao Pháp viện Hoa Kỳ đã phán quyết rằng quyền phủ quyết của ngành lập pháp là vi hiến.

Bộ được đổi tên thành Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh, viết tắt là HHS, vào năm 1979,[2] khi bộ phận giáo dục của bộ tách ra thành một bộ riêng biệt là Bộ Giáo dục Hoa Kỳ.[3] HHS được giao trông coi Cơ quan Quản trị An sinh Xã hội (Social Security Administration), các cơ quan hình thành nên Dịch vụ Y tế Công cộng (Public Health Service) và Cơ quan Hỗ trợ Gia đình (Family Support Administration).

Năm 1995, Cơ quan Quản trị An sinh Xã hội bị tách khỏi Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh, và trở thành một cơ quan độc lập của ngành hành chính trong chính phủ Hoa Kỳ.

Bộ do Bộ trưởng Y tế và Dịch vụ Nhân sinh lãnh đạo. Bộ trưởng được Tổng thống Hoa Kỳ bổ nhiệm với sự cố vấn và ưng thuận của Thượng viện Hoa Kỳ. Dịch vụ Y tế Công cộng Hoa Kỳ là bộ phận chính của bộ và do Phụ tá Bộ trưởng lãnh đạo. Lực lượng Ủy nhiệm Dịch vụ Y tế Công cộng Hoa Kỳ (United States Public Health Service Commissioned Corps), đây là lực lượng phục vụ có đồng phục, do Surgeon General lãnh đạo. Người này có trách nhiệm nêu lên các vấn đề có liên quan đến sức khỏe cộng đồng mà Bộ trưởng và Phụ tá Bộ trưởng cho phép ngoài trách nhiệm chính của mình là quản lý Lực lượng Ủy nhiệm. Văn phòng Tổng thanh tra (Office of Inspector General) điều tra các hoạt động phạm pháp cho bộ. Các nhân viên đặc biệt làm việc cho văn phòng tổng thanh tra có cùng số hiệu phục vụ là “1811”, được huấn luyện và có thẩm quyền như các nhà điều tra tội phạm liên bang khác, thí dụ như FBI, ATF, DEA và Sở Mật vụ Hoa Kỳ. Tuy nhiên, các nhân viên của văn phòng tổng thanh tra có những khả năng đặc biệt về việc điều tra tội phạm có liên quan đến việc lạm dụng và gian dối các chương trình Medicare (bảo hiểm y tế cho người già) và Medicaid (bảo hiểm y tế người nghèo).

Văn phòng Tổng thanh tra điều tra hàng chục triệu đô la gian lận trong chương trình Medicare mỗi năm.